Une mutation génétique peut déformer l’ADN cardiaque
La cardiopathie congénitale, la malformation congénitale la plus fréquente, touche environ 1 bébé sur 100 chaque année. Cette condition peut avoir de multiples causes, notamment des modifications du gène TBX5, qui joue un rôle essentiel dans la formation du cœur. Dans certains cas, un enfant possède une seule copie fonctionnelle de TBX5 au lieu de deux copies saines héritées de ses parents.
Des chercheurs des Gladstone Institutes ont découvert que TBX5 a une fonction supplémentaire au-delà de la régulation de l’activité génétique. Ce gène contribue à organiser l’ADN en une structure tridimensionnelle nécessaire au bon fonctionnement des cellules cardiaques. Une étude récente publiée dans la revue Science révèle que la perte d’une seule copie de TBX5 peut perturber cette organisation, modifiant l’utilisation d’autres gènes dans les cellules cardiaques.
Les résultats offrent une nouvelle perspective sur la question de l’haploinsuffisance, une condition où la perte d’une copie d’un gène peut entraîner des problèmes sévères durant le développement. Benoit Bruneau, directeur de l’Institut des maladies cardiovasculaires de Gladstone, souligne que TBX5 n’est qu’un exemple d’une classe plus large de gènes dont la perte d’une copie est associée à des malformations congénitales.
Les scientifiques ont utilisé des modèles computationnels pour analyser les résultats de milliers de cellules individuelles. Cela leur a permis de comprendre comment la perte d’une seule protéine entraîne une dégradation de la structure de l’ADN cardiaque à tous les niveaux.
Le processus d’emballage de l’ADN dans une cellule est complexe, chaque type de cellule ayant une organisation tridimensionnelle unique. Cette structure permet aux cellules cardiaques d’accéder à un ensemble d’instructions différent de celui des cellules cérébrales.
Les chercheurs ont mis en évidence que TBX5 agit comme un architecte de l’ADN cardiaque, dirigeant un moteur moléculaire appelé cohésine pour créer des boucles chromatiniennes qui rapprochent les gènes de leurs activateurs. Lorsque les niveaux de TBX5 sont insuffisants, ces boucles ne se forment pas correctement, ce qui peut entraîner des défauts cardiaques.
L’étude a également révélé que les cellules cardiaques individuelles ne réagissent pas toutes de la même manière à la perte de TBX5, ce qui pourrait expliquer pourquoi des personnes partageant la même mutation présentent des malformations cardiaques différentes.
Les résultats suggèrent que certaines mutations génétiques peuvent causer des maladies non seulement en modifiant des instructions génétiques individuelles, mais aussi en perturbant l’arrangement physique du génome lui-même. Les chercheurs prévoient d’explorer davantage ce mécanisme et de déterminer quand TBX5 commence à organiser le génome durant le développement cardiaque précoce.
L’article, intitulé « Dose-dependent sensitivity of human three-dimensional chromatin to a heart disease-linked transcription factor », a été publié dans Science le 23 juillet 2026.
Source : Gladstone Institutes.
