Un gène majeur de risque d’Alzheimer pourrait réduire les cellules cérébrales des années avant les symptômes
Des millions de personnes portent l’APOE4, le facteur génétique de risque le plus fort connu pour la maladie d’Alzheimer. De nouvelles recherches suggèrent que cette variante génétique pourrait commencer à altérer l’activité cérébrale bien avant que les problèmes de mémoire ne deviennent perceptibles.
Des chercheurs des Gladstone Institutes ont récemment cartographié une séquence moléculaire qui pourrait aider à expliquer ces effets précoces. Leur étude, publiée dans Nature Aging, a révélé que l’APOE4 augmente la production d’une protéine appelée Nell2. Des niveaux accrus de Nell2 entraînent un rétrécissement des neurones et une activité anormale. Les souris présentant une hyperactivité cérébrale plus importante dans leur jeunesse ont développé plus tard des problèmes de mémoire sévères.
L’équipe a ensuite réduit la production de Nell2. Même chez des souris adultes portant l’APOE4, les neurones sont retournés à une taille et un comportement de tir normal. Cela soulève la possibilité que de futurs médicaments ciblant Nell2 puissent aider les personnes portant l’APOE4, qui font face à un risque accru de maladie d’Alzheimer.
« À notre connaissance, il s’agit de la première étude ayant directement examiné ce que fait l’APOE4 à la fonction des neurones à différents âges », explique Misha Zilberter, PhD, chercheur principal aux Gladstone Institutes et auteur senior de l’étude. « Nous avons découvert des changements fondamentaux dans les circuits cérébraux chez de jeunes souris qui avaient encore des capacités normales d’apprentissage et de mémoire, et ces changements prédisaient le développement de déficits cognitifs à des âges plus avancés. »
L’APOE4 est l’une des trois formes courantes du gène APOE, mais il est beaucoup plus fortement lié au risque d’Alzheimer que les autres. Environ une personne sur quatre porte l’APOE4, et la variante est estimée à se retrouver chez 60 à 75 % des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Cette étude représente une avancée majeure pour le domaine de la recherche sur l’Alzheimer, selon Yadong Huang, MD, PhD, directeur associé de l’Institut Gladstone de la maladie neurologique. « Elle ouvre la voie à une meilleure compréhension de la manière dont l’APOE4 altère la fonction des neurones à un jeune âge pour augmenter le risque de déclin cognitif, ainsi qu’au développement de thérapies pouvant bloquer les effets néfastes de l’APOE4 dès le début. »
Des recherches antérieures avaient déjà révélé des signes d’une activité cérébrale anormalement élevée chez les porteurs de l’APOE4 avant l’âge moyen. Cette hyperactivité précoce a également été associée à un déclin cognitif ultérieur. Pour enquêter, les chercheurs ont étudié les enregistrements de l’activité cérébrale chez de jeunes souris et examiné des neurones individuels. Les jeunes souris portant l’APOE4 ont montré une activité neuronale excessive dans deux zones de l’hippocampe, une région cérébrale centrale pour la mémoire.
Les scientifiques ont également comparé ces animaux à des souris portant l’APOE3, une version du gène APOE associée à un risque plus faible de maladie d’Alzheimer. Les neurones dans les régions cérébrales affectées étaient plus petits chez les souris APOE4 que chez celles portant l’APOE3, ce qui les rendait plus susceptibles d’être hyperactifs.
Les résultats indiquent que l’APOE4 accélère un processus similaire au vieillissement normal, expliquant pourquoi les personnes portant cette variante génétique sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer plus tôt dans leur vie.
Les chercheurs ont également mis en lumière le rôle de Nell2, qui apparaît à des niveaux anormalement élevés dans les neurones portant l’APOE4. En utilisant la méthode CRISPRi pour réduire l’activité de Nell2, ils ont observé que les neurones devenaient plus grands et moins excités, suggérant que des niveaux élevés de Nell2 sont responsables de l’activité neuronale excessive observée chez les porteurs de l’APOE4.
Ce travail a été soutenu par plusieurs institutions, dont le National Institute on Aging et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
Source : Gladstone Institutes
