Un composé naturel pourrait lutter contre l’arthrite rhumatoïde à sa source
Un composé naturel, l’obakulactone (OL), pourrait offrir une nouvelle voie de traitement pour l’arthrite rhumatoïde (AR), selon une étude publiée dans la revue Engineering. L’OL est un triterpénoïde tétracyclique isolé de l’écorce de Phellodendri. Les chercheurs ont constaté qu’il réduisait les signes de l’arthrite en favorisant la dégradation de l’acyl-coenzyme A thioestérase 1 (ACOT1) par le biais de la voie ubiquitine-protéasome et en restaurant l’équilibre des acides gras insaturés.
Les résultats aident à expliquer comment l’OL agit sur l’arthrite rhumatoïde au niveau moléculaire. Ils identifient également ACOT1 comme une nouvelle cible potentielle pour des médicaments et suggèrent que la correction du métabolisme des acides gras perturbé pourrait devenir une stratégie utile pour traiter l’AR.
Obakulactone a réduit le gonflement et les dommages articulaires
Les chercheurs ont testé l’OL chez des rats souffrant d’arthrite rhumatoïde induite par l’adjuvant complet de Freund (CFA). Les animaux ont reçu des doses faibles (50 mg·kg-1·d-1), moyennes (100 mg·kg-1·d-1) et élevées (200 mg·kg-1·d-1) d’OL pendant 21 jours. Le traitement a significativement réduit le gonflement des articulations et a contribué à restaurer la structure normale du cartilage et de la synoviale, le tissu qui tapisse l’intérieur des articulations. De plus, l’OL a amélioré les changements anormaux dans les organes immunitaires, y compris le thymus et la rate.
Le composé a également modifié l’activité immunitaire au sein des articulations, réduisant les niveaux anormalement élevés des cellules T CD3+ et des macrophages CD68+. Simultanément, il a déplacé les macrophages de l’état pro-inflammatoire M1 (CD86) vers l’état anti-inflammatoire M2 (CD206) et a limité le développement des cellules T CD4+ en cellules Th17, qui favorisent l’inflammation.
Des tests sanguins ont montré que l’OL abaissait plusieurs molécules inflammatoires de manière dépendante de la dose, telles que l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-17 et le TNF-α. Le traitement a également réduit les marqueurs de l’arthrite rhumatoïde, y compris RF, CCP-Ab, CRP et MMP-3.
Restaurer le métabolisme des acides gras perturbé
Les chercheurs ont utilisé des techniques multiomiques, y compris la métabolomique, l’imagerie par spectrométrie de masse MALDI et la protéomique, pour examiner comment l’OL affectait les processus biologiques dans le corps. Leur analyse a montré que l’arthrite rhumatoïde perturbait la production et le métabolisme de plusieurs acides gras insaturés. L’OL a aidé à corriger ces anomalies, y compris celles impliquant l’acide arachidonique, l’acide linoléique et l’acide α-linolénique.
Des expériences en laboratoire ont également examiné les effets de l’OL sur les fibroblastes synoviaux (SF) de l’AR, qui peuvent croître de manière excessive et contribuer à l’inflammation, à l’épaississement du tissu articulaire et aux dommages au cartilage et à l’os. L’OL a ralenti la croissance des fibroblastes anormaux, encouragé leur apoptose et réduit leur libération de cytokines inflammatoires.
ACOT1 identifié comme cible directe
Une série de tests, y compris des essais de décalage thermique cellulaire, de thermophorèse à microscale et des expériences de résonance plasmonique de surface, a montré que l’OL se lie directement à l’ACOT1. Les chercheurs ont mesuré une constante de dissociation (Kd) de (6,18 ± 0,26) μmol·L-1 (analysée par thermophorèse à microscale) et de (6,34 ± 0,38) μmol·L-1 (analysée par résonance plasmonique de surface).
L’OL a augmenté la dégradation médiée par l’ubiquitination de l’ACOT1. Ce processus permet aux cellules d’attacher des étiquettes moléculaires à la protéine et de l’envoyer au protéasome, la machinerie cellulaire responsable de la dégradation des protéines indésirables. La réduction de l’ACOT1 a également abaissé les niveaux de la protéine en aval, la stéaroyl-CoA désaturase-1 (SCD1), limitant ainsi l’activation des voies de signalisation JAK-STAT et PI3K-AKT, qui régulent la survie cellulaire, la croissance, l’inflammation et la fibrose.
Une nouvelle stratégie potentielle contre l’arthrite rhumatoïde
L’arthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune systémique chronique qui touche environ 1 % de la population mondiale. Elle survient lorsque le système immunitaire attaque par erreur les tissus articulaires sains, entraînant douleur, gonflement, raideur et dommages progressifs. Les traitements existants ne fonctionnent pas de manière uniforme pour tout le monde et peuvent parfois provoquer des effets secondaires graves.
Les nouvelles découvertes fournissent des preuves précliniques que l’OL pourrait servir de composé thérapeutique potentiel pour l’arthrite rhumatoïde. Elles mettent également en lumière l’ACOT1 et le métabolisme des acides gras insaturés comme cibles prometteuses pour le développement futur de médicaments. Étant donné que la recherche a été menée sur des rats et des cellules isolées, d’autres études seront nécessaires pour déterminer si l’OL est sûr et efficace chez l’homme.
Source : Engineering
