Un nouveau composé expérimental aide à brûler les graisses sans perte musculaire
Les médicaments GLP-1 ont transformé le traitement de l’obésité, du diabète et de la stéatose hépatique au cours des dernières années. Des médicaments tels qu’Ozempic, Wegovy, Mounjaro et Zepbound peuvent entraîner une perte de poids substantielle tout en aidant les patients à contrôler leur glycémie. Cependant, ces traitements peuvent également entraîner des problèmes. Certains patients ressentent des nausées et d’autres effets secondaires gastro-intestinaux. De plus, en réduisant l’appétit et l’apport alimentaire, ces médicaments peuvent contribuer à des carences nutritionnelles et à une perte de muscle, augmentant potentiellement le risque de fragilité et d’autres problèmes de santé à long terme.
Des chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley explorent désormais une stratégie très différente pour traiter l’obésité et le diabète. Plutôt que de réduire la quantité d’énergie qu’une personne consomme, leur approche vise à augmenter la quantité d’énergie que le corps utilise en élevant l’activité métabolique.
Dans une étude publiée le 21 août dans Science Advances, l’équipe rapporte qu’un composé moléculaire appelé acide 5-tétradécyloxy-2-furique (TOFA) peut interférer avec la production de lipides tels que le cholestérol et les triglycérides. En même temps, il active des gènes qui encouragent les cellules à utiliser les graisses comme carburant et à produire plus d’énergie. Dans des expériences menées sur des souris, le TOFA a amélioré la sensibilité à l’insuline et le contrôle de la glycémie, réduit les niveaux de triglycérides et amélioré les signes de stéatose hépatique. Les souris obèses traitées avec le composé ont perdu de la graisse sans montrer de réduction significative de la masse musculaire maigre.
« Le poids corporel répond à deux leviers : consommer moins de calories ou dépenser plus d’énergie », a déclaré Anders Näär, professeur de biologie métabolique et de nutrition à UC Berkeley et auteur principal de l’étude. « Les GLP-1 agissent presque exclusivement sur le premier, donc nous avons ciblé le second. »
TOFA a été découvert pour la première fois dans les années 1970 et appartient à un groupe de composés connus sous le nom d’inhibiteurs de l’ACC, qui réduisent la production de lipides par l’organisme. Plusieurs inhibiteurs de l’ACC ont progressé dans des essais cliniques de phase intermédiaire, mais aucun n’a été approuvé pour traiter les maladies métaboliques. Un obstacle important est que beaucoup de ces composés peuvent augmenter les niveaux de triglycérides, ce qui peut accroître le risque cardiovasculaire.
L’équipe de Berkeley a constaté que le TOFA se comporte différemment. En plus d’agir comme un inhibiteur de l’ACC, il active les récepteurs cellulaires PPARα et PPARδ, qui déclenchent des gènes impliqués dans l’absorption des graisses et leur combustion pour produire de l’énergie. Chez les souris, cet effet a augmenté l’utilisation d’énergie jusqu’à 18 % sans que les animaux ne deviennent plus actifs physiquement ou que leur température corporelle n’augmente. Les chercheurs ont également constaté que le TOFA ne produisait pas l’augmentation des triglycérides observée avec certains autres inhibiteurs de l’ACC, probablement en raison de ses effets combinés sur la production de lipides et le métabolisme énergétique.
Les chercheurs ont également testé si les effets du TOFA pouvaient être reproduits avec deux composés distincts. Ils ont administré à des souris un composé conçu pour supprimer la production de lipides et un autre destiné à augmenter la dépense énergétique. Cette combinaison n’a pas amélioré la santé métabolique globale aussi efficacement que le TOFA seul, suggérant que la combinaison particulière des actions du TOFA pourrait être importante pour ses effets.
L’équipe a ensuite examiné si le TOFA pouvait être associé à des médicaments GLP-1 existants, tels que le sémaglutide, vendu sous les noms de marque Ozempic ou Wegovy, et le tirzepatide, vendu sous les noms de Mounjaro et Zepbound. Dans des expériences sur des souris, la combinaison du TOFA avec ces médicaments GLP-1 a produit des améliorations plus importantes du poids corporel, du contrôle de la glycémie, des niveaux d’insuline et des triglycérides que chaque traitement pris séparément.
Malgré ces résultats prometteurs, les chercheurs soulignent que le TOFA n’a jusqu’à présent été étudié que sur des animaux. Sa sécurité et son efficacité chez les humains restent inconnues et devront être évaluées dans de futures études. Avec le soutien de l’écosystème entrepreneurial en sciences de la vie de Berkeley, les chercheurs ont créé une entreprise appelée ReRx Therapeutics pour faire avancer la recherche vers une utilisation potentielle chez les patients.
Cette recherche a été financée par des fonds discrétionnaires de l’UC Berkeley, avec une assistance supplémentaire du Centre du foie de l’UCSF et du noyau de phénotypage animal de l’Université du Michigan.
Source : UC Berkeley.
