Des chercheurs de Cambridge résolvent le mystère d’un « interrupteur » cérébral pouvant déclencher une perte de poids
Des chercheurs de l’Université de Cambridge ont découvert pourquoi l’activation et le blocage du même récepteur cérébral peuvent toutes deux favoriser la perte de poids. Ces résultats pourraient aider à développer des traitements contre l’obésité plus efficaces, notamment en combinaison.
L’étude sur des souris, publiée dans Nature Metabolism, a révélé que l’issue dépend de la région du cerveau ciblée. L’activation du récepteur dans le tronc cérébral a réduit l’appétit, tandis que le blocage du même récepteur dans l’hypothalamus a produit un effet de perte de poids similaire par un mécanisme différent.
Plus d’un milliard de personnes dans le monde souffrent d’obésité, un état qui augmente le risque de maladies telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Perdre du poids peut réduire certains de ces risques, mais atteindre une perte de poids substantielle uniquement par le régime alimentaire et l’exercice peut être difficile.
Une nouvelle génération de médicaments pour la perte de poids a émergé ces dernières années, agissant sur des récepteurs spécifiques impliqués dans l’appétit. En influençant ces récepteurs, ces médicaments peuvent réduire la consommation alimentaire, favoriser la perte de poids et aider à réguler la glycémie. Plusieurs médicaments largement utilisés, tels que Wegovy et Ozempic, activent un récepteur protéique appelé récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R).
D’autres traitements contre l’obésité agissent à la fois sur le GLP-1R et sur un autre récepteur connu sous le nom de récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR). Ce second cible a présenté un puzzle inhabituel aux scientifiques.
Certains médicaments, tels que Mounjaro et Zepbound, activent le GIPR, tandis que d’autres, comme MariTide, le bloquent. Bien que produisant des effets opposés sur le même récepteur, ces deux approches peuvent aider à promouvoir la perte de poids.
Les chercheurs de l’Institut de science métabolique de l’Université de Cambridge ont cherché à comprendre pourquoi. Leurs expériences sur des souris ont révélé que les deux types de médicaments GIPR agissent à travers différentes régions du cerveau. Ils ont également découvert que ces approches peuvent augmenter la perte de poids lorsqu’elles sont associées à certains médicaments de perte de poids basés sur le GLP-1.
Pour identifier les régions cérébrales responsables de ces effets, l’équipe a utilisé des souris génétiquement modifiées dans lesquelles le GIPR avait été sélectivement retiré de zones spécifiques. Une partie des souris ne possédait pas le GIPR dans le tronc cérébral, une autre dans l’hypothalamus, tandis qu’un groupe témoin consistait en souris normales non modifiées.
Les scientifiques ont traité les animaux avec différentes combinaisons d’un agoniste GIPR (qui active le récepteur), d’un antagoniste GIPR (qui bloque le récepteur) et d’un médicament GLP-1. Ils ont ensuite surveillé la consommation alimentaire, le poids corporel, la masse grasse, le contrôle de la glycémie et l’activité cérébrale.
Les résultats ont montré que les agonistes GIPR agissent principalement par le tronc cérébral, réduisant l’appétit et entraînant une diminution du poids corporel. En revanche, les antagonistes GIPR ont favorisé la perte de poids par l’hypothalamus, où le GIPR semble fonctionner comme un « frein » limitant la réponse du tronc cérébral aux signaux de satiété. En bloquant ce récepteur, le « frein » est relâché, permettant aux signaux de satiété d’avoir un effet plus fort.
Les chercheurs ont également trouvé des preuves que le blocage du GIPR pourrait renforcer les effets de médicaments émergents ciblant le récepteur de l’amyline, suggérant que les antagonistes GIPR pourraient éventuellement être utiles pour renforcer plusieurs classes de traitements contre l’obésité.
Les résultats aident à expliquer pourquoi des traitements tels que MariTide peuvent être efficaces. MariTide, actuellement en phase 3 des essais cliniques, combine l’antagonisme du GIPR avec l’agonisme du récepteur GLP-1. Comprendre comment ces voies distinctes interagissent pourrait également aider les chercheurs à concevoir des combinaisons de médicaments contre l’obésité plus efficaces à l’avenir.
Dr. Jo Lewis, première auteur de l’étude, a déclaré : « Comprendre quels circuits cérébraux réagissent à ces médicaments – et comment ils le font – pourrait nous aider à concevoir de meilleurs médicaments produisant plus de perte de poids avec moins d’effets secondaires, et qui pourraient fonctionner en combinaison avec d’autres médicaments contre l’obésité pour un effet encore plus grand. »
Cette recherche a été financée par le Medical Research Council et Wellcome.
Source : Nature Metabolism
