Des chercheurs lillois révèlent des variants rares du gène PLCG2 qui multiplient le risque de développer la maladie d’Alzheimer
Une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Lille, de l’Institut Pasteur de Lille et du CHU de Lille, en collaboration avec des partenaires internationaux, a publié une étude dans Nature Genetics qui met en lumière des mécanismes jusqu’ici peu explorés de la maladie d’Alzheimer. Le gène PLCG2, déjà identifié comme un facteur de risque, joue un rôle crucial dans le maintien des synapses. Des variants rares de ce gène peuvent multiplier par dix le risque de développer la maladie.
Un nouveau regard sur les mécanismes de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer affecte actuellement plus d’un million de personnes en France. Elle résulte de l’interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux, et sa prévalence augmente avec l’âge. Avec le vieillissement de la population, cette maladie représente un défi majeur de santé publique.
Traditionnellement, la maladie se caractérise par l’accumulation de peptides β-amyloïdes à l’extérieur des neurones et l’agrégation de la protéine Tau à l’intérieur. Bien que l’hypothèse de la « cascade amyloïde » ait longtemps prévalu, elle ne suffit plus à expliquer la complexité de la maladie. D’autres pistes, telles que l’inflammation et les altérations synaptiques, sont désormais explorées.
PLCG2, un gène avec un rôle inattendu dans les neurones
Sous la direction du Pr Julie Dumont et du Dr Jean-Charles Lambert, les chercheurs ont réalisé un criblage génétique à haut débit sur 198 gènes liés au risque de maladie d’Alzheimer. Neuf gènes ont montré un impact sur la densité synaptique, dont PLCG2.
Traditionnellement étudié dans la microglie, les cellules immunitaires du cerveau, PLCG2 agit également directement dans les neurones. Une diminution de son expression entraîne une baisse de la densité synaptique et de l’activité électrique des neurones, tout en augmentant la sécrétion de peptides β-amyloïdes et la production de protéine Tau phosphorylée. Ces effets sont réversibles : restaurer l’expression de PLCG2 permet un retour à la normale.
Des variants rares qui multiplient par dix le risque
L’analyse de données génétiques de plusieurs milliers de personnes a révélé des variants rares de PLCG2 entraînant une perte de fonction de la protéine, multipliant par dix le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Des neurones humains dérivés de cellules souches modifiés pour inclure ces mutations montrent des anomalies similaires.
Vers de nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer
Ces résultats soulignent un nouveau rôle pour PLCG2 et renforcent l’importance des mécanismes synaptiques dans la maladie d’Alzheimer. Ils ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant l’activation de PLCG2.
Source : Coulon A, et al. « PLCG2 downregulation impairs synaptic function and increases Alzheimer’s disease hallmarks in neuronal cultures. » Nature Genetics, 2026.
