Des scientifiques découvrent une méthode inattendue pour provoquer l’autodestruction des cellules cancéreuses du pancréas
Une étude publiée dans Oncotarget met en lumière une nouvelle approche prometteuse pour lutter contre le cancer du pancréas. L’article, intitulé « The anticancer effects of PCAIs in pancreatic cancer cells involve MAPK and PI3K/AKT pathways hyperactivation, » a été dirigé par l’auteur principal Kweku Ofosu-Asante et l’auteur correspondant Nazarius S. Lamango, de l’Institut de santé publique de l’Université de Floride A&M à Tallahassee.
Le cancer du pancréas, en particulier l’adénocarcinome canalaire pancréatique, est l’un des cancers les plus mortels. Une des raisons majeures est la forte prévalence des mutations du gène KRAS, qui favorisent la croissance des tumeurs et compliquent leur traitement. Bien que des thérapies ciblant certaines mutations de KRAS aient été récemment développées, de nombreux patients manquent encore d’options de traitement efficaces. Cela incite les chercheurs à explorer des thérapies pouvant agir sur un éventail plus large de cancers associés à KRAS.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont examiné un groupe de composés expérimentaux appelés inhibiteurs de cystéine polyisoprénylés (PCAIs). Ces composés ont été initialement conçus pour interférer avec la signalisation anormale de KRAS. En utilisant des cellules cancéreuses du pancréas présentant des mutations de KRAS, l’équipe a étudié comment les PCAIs influencent la survie, le mouvement, l’invasion des cellules cancéreuses, ainsi que les voies de signalisation impliquées dans le développement tumoral.
Deux des PCAIs testés ont montré des effets anticancéreux particulièrement marqués, incitant les chercheurs à se concentrer sur le composé principal, connu sous le nom de NSL-YHJ-2-27. Ce dernier a significativement réduit la viabilité des cellules cancéreuses du pancréas et a fortement limité leur capacité à migrer. À une concentration de seulement 1 µM, NSL-YHJ-2-27 a bloqué plus de 90 % de la migration des cellules cancéreuses, suggérant un potentiel pour réduire la propagation de la maladie.
Les chercheurs ont également constaté que les PCAIs interféraient avec plusieurs processus biologiques essentiels à la survie des cellules cancéreuses. Ce traitement a diminué les niveaux de protéines G monomériques impliquées dans le mouvement et l’invasion des cellules, tout en modifiant l’activité des gènes associés à la progression tumorale. Les cellules cancéreuses sont devenues arrondies et ont perdu une grande partie de leur mobilité.
Un des résultats les plus surprenants de l’étude concerne deux voies de signalisation majeures, MAPK et PI3K/AKT, souvent associées à la croissance tumorale. Plutôt que de les inhiber, les PCAIs les ont entraînées dans une hyperactivation. Bien que ces voies soutiennent normalement la croissance des tumeurs, une activation excessive peut déstabiliser les fonctions cellulaires normales et mener à la mort cellulaire.
Les résultats de l’étude montrent que les cellules traitées avec des PCAIs produisent des niveaux plus élevés de espèces réactives de l’oxygène, activent des enzymes caspases et augmentent les niveaux de la protéine pro-apoptotique BAX, entraînant une apoptose généralisée.
Des analyses transcriptomiques ont révélé des changements significatifs dans l’activité génique après traitement, avec une activation accrue de gènes connus pour leurs fonctions suppresseurs de tumeurs, tandis que ceux liés à la progression et à la métastase des cancers devenaient moins actifs.
Des tests supplémentaires utilisant des modèles sphéroïdes tumoraux tridimensionnels, qui ressemblent davantage à de véritables tumeurs que les cultures cellulaires standard, ont montré que le traitement par PCAI provoquait la fragmentation des sphéroïdes tumoraux, réduisait leur capacité à envahir les tissus environnants et augmentait le nombre de cellules apoptotiques.
Les chercheurs soulignent que l’une des caractéristiques les plus significatives de leurs découvertes est que les PCAIs semblent capables de cibler des cellules cancéreuses entraînées par plusieurs mutations de KRAS, et non pas seulement une forme mutante unique. Cette activité plus large pourrait aider à surmonter certaines des limitations des traitements actuels ciblant KRAS.
En conclusion, cette étude démontre que les PCAIs peuvent produire des effets anticancéreux puissants dans les cellules cancéreuses du pancréas en perturbant des réseaux de signalisation critiques, en augmentant le stress oxydatif et en activant l’apoptose. Les résultats soutiennent des recherches supplémentaires sur les PCAIs en tant que traitements potentiels pour le cancer du pancréas et d’autres cancers associés aux mutations de KRAS.
Source : Oncotarget
