Une nouvelle faiblesse dans le cancer de la prostate résistant aux traitements identifiée par des chercheurs
Environ un homme sur huit sera diagnostiqué avec un cancer de la prostate au cours de sa vie. Bien que de nombreux patients survivent à cette maladie, le cancer de la prostate peut parfois se propager à d’autres parties du corps et devenir métastatique. Aux États-Unis, ce type de cancer est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes.
La plupart des tumeurs prostatiques ressemblent initialement aux glandes de la prostate et expriment des gènes associés aux cellules glandulaires. Leur croissance dépend souvent des androgènes, des hormones mâles comme la testostérone. En raison de cette dépendance, les inhibiteurs des récepteurs d’androgènes sont un traitement courant pour le cancer de la prostate métastatique. Cependant, presque tous les patients développent finalement une résistance à ces traitements.
Comment le cancer de la prostate évolue pour échapper aux traitements
Certaines tumeurs prostatiques résistantes survivent en activant des voies biologiques alternatives qui modifient l’identité de leurs cellules, un processus appelé transdifférenciation. Cela entraîne une perte des caractéristiques glandulaires des cellules cancéreuses, qui adoptent alors d’autres identités cellulaires.
Une étude récente publiée dans JCI Insight par des chercheurs de l’Université du Michigan a identifié deux voies pouvant être ciblées simultanément pour traiter les tumeurs prostatiques ayant subi cette transformation. Les chercheurs estiment que cette stratégie pourrait également être applicable à d’autres cancers, tels que ceux des poumons et du pancréas.
Des recherches antérieures avaient lié la perte de deux gènes, TP53 et RB1, à la transdifférenciation dans le cancer de la prostate. Toutefois, les raisons pour lesquelles la perte de ces gènes entraîne un changement aussi dramatique dans l’identité des cellules tumorales demeuraient floues.
Pour approfondir ce sujet, les chercheurs ont examiné plusieurs lignées cellulaires de cancer de la prostate pour étudier les voies cellulaires affectées par l’absence de TP53 et RB1. Selon Joshi Alumkal, M.D., professeur de médecine interne et membre du Rogel Cancer Center, cette transition implique à la fois la perte de gènes glandulaires et l’activation de programmes cellulaires qui provoquent un passage vers des cellules souches.
Deux classes de médicaments ciblent différents aspects de la transformation cancéreuse
L’équipe de recherche a précédemment démontré que des médicaments appelés inhibiteurs de bromodomaines BET peuvent interférer avec les voies permettant aux cellules cancéreuses de développer des identités alternatives. Cependant, ces médicaments n’ont pas permis d’arrêter de manière permanente la progression du cancer.
Dans de nouvelles expériences, les chercheurs ont constaté que les inhibiteurs de bromodomaines BET ralentissaient la croissance des lignées cellulaires de cancer de la prostate, sans toutefois les détruire. Cela a conduit l’équipe à explorer un second groupe de médicaments, appelés inhibiteurs de la méthyltransférase de l’ADN (DNMT), qui peuvent réactiver des gènes éteints, notamment les gènes glandulaires souvent perdus lors de la transformation des cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont ensuite combiné les inhibiteurs de bromodomaines BET avec les inhibiteurs DNMT. Cette combinaison a montré une suppression de la croissance des lignées cellulaires de cancer de la prostate plus efficace que l’utilisation de chaque médicament seul. Un effet similaire a été observé dans des tumeurs prostatiques implantées chez des souris.
Les résultats suggèrent que cibler les deux aspects de la transformation cellulaire cancéreuse pourrait être plus efficace que de bloquer uniquement l’un d’eux. Un médicament interfère avec les programmes qui favorisent une identité cellulaire alternative, tandis que l’autre aide à restaurer l’activité des gènes glandulaires perdus.
À la recherche des patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement
Les chercheurs souhaitent maintenant identifier les gènes principalement responsables des effets antitumoraux observés dans leurs expériences. Ils cherchent également des biomarqueurs qui pourraient révéler quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier de cette combinaison de médicaments. Une question majeure reste de savoir si le traitement pourrait empêcher la transdifférenciation avant qu’elle ne se produise.
L’équipe espère développer des essais cliniques pour déterminer si la combinaison d’inhibiteurs de bromodomaines BET et d’inhibiteurs DNMT peut bénéficier aux patients atteints de cancer de la prostate transdifférencié, et envisager si cette approche pourrait également être efficace contre d’autres cancers subissant des changements similaires dans leur identité cellulaire.
Source : JCI Insight
