CRISPR rend le cancer de la prostate vulnérable à l’immunothérapie
Le cancer de la prostate est reconnu pour sa difficulté à être traité par immunothérapie, une approche thérapeutique qui aide le système immunitaire à identifier et détruire les tumeurs. Des chercheurs ont récemment développé une technologie expérimentale de ciblage de l’ARN qui pourrait rendre les tumeurs prostatiques beaucoup plus sensibles à une attaque immunitaire.
La majorité des tumeurs prostatiques sont qualifiées de « froides sur le plan immunitaire » car elles attirent très peu de lymphocytes T, un type de cellule immunitaire. En l’absence d’un nombre suffisant de lymphocytes T dans la tumeur, l’immunothérapie a peu de chances d’être efficace. Dans des études en laboratoire, des scientifiques ont utilisé un outil basé sur CRISPR pour modifier l’ARN à l’intérieur des cellules cancéreuses de la prostate, rendant ainsi les tumeurs plus visibles et attrayantes pour les cellules immunitaires combattantes.
Les résultats, publiés dans Nature Biomedical Engineering, ont montré que cette technologie améliorait la réponse des tumeurs prostatiques à la thérapie par inhibition des points de contrôle immunitaire chez des souris. Un plus grand nombre de cellules immunitaires pénétrait dans les tumeurs, où elles attaquaient et détruisaient les cellules cancéreuses.
Eric J. Wagner, PhD, co-auteur de l’étude à l’Université de médecine de Rochester, a déclaré : « L’immunothérapie est une manière radicalement différente de traiter le cancer, car elle ne nécessite pas d’administrer des médicaments nocifs qui tuent le cancer tout en nuisant aux cellules saines. Cependant, certains cancers répondent bien à l’immunothérapie, tandis que d’autres développent une résistance ou ne répondent pas du tout. Notre outil renforce la capacité du système immunitaire à éliminer le cancer et pourrait être utilisé en conjonction avec des immunothérapies existantes dans le cancer de la prostate et potentiellement d’autres types de tumeurs froides. »
L’origine de ce travail remonte à une découverte faite par l’équipe de Wagner il y a douze ans. En étudiant le glioblastome, une forme de cancer du cerveau, les chercheurs ont remarqué que de nombreux ARNm (ARN messagers) dans les cellules tumorales étaient plus courts que la normale. Des études ultérieures ont montré que ce raccourcissement se produisait dans de nombreux types de cancer et pouvait aider les tumeurs à s’adapter, survivre et échapper aux traitements.
L’ARNm transporte les instructions génétiques de l’ADN à la machinerie protéique de la cellule, qui transforme ces informations en protéines nécessaires au fonctionnement du corps. Les ARNm raccourcis tendent à être plus stables, ce qui les rend moins susceptibles d’être dégradés par des enzymes intracellulaires.
Un facteur contribuant à l’immunité froide des tumeurs est la perte du complexe MHC-1, essentiel pour que les lymphocytes T reconnaissent les cellules tumorales. Les chercheurs ont identifié une chaîne d’événements expliquant comment le cancer de la prostate désactive ce signal. Un certain type de protéine, SPSB1, détruit le complexe MHC-1, et dans le cancer de la prostate, l’ARNm qui code cette protéine est raccourci, entraînant une production accrue de SPSB1 et une diminution du complexe MHC-1.
L’équipe de recherche, dirigée par des scientifiques de l’École de médecine de Duke, a créé une thérapie novatrice visant à restaurer la longueur normale de l’ARNm produisant SPSB1. En utilisant un système CRISPR Cas13 basé sur l’ARN, les chercheurs ont contraint l’ARNm SPSB1 raccourci à retrouver sa longueur normale.
En maintenant l’ARNm à sa longueur normale, la production de SPSB1 par les cellules cancéreuses a diminué, permettant ainsi au complexe MHC-1 de revenir. Une fois ce complexe restauré, la thérapie par inhibition des points de contrôle immunitaire s’est révélée beaucoup plus efficace contre les tumeurs prostatiques. Les chercheurs n’ont pas détecté d’effets indésirables liés à ce traitement expérimental.
Wagner a ajouté : « Personne n’a jamais fait cela auparavant. C’est un excellent modèle préclinique montrant que les ARNm peuvent être contraints à se rallonger et que cela apporte un bénéfice thérapeutique. Si nous pouvons combiner cela avec une immunothérapie et un autre médicament synergique qui stimule la réponse immunitaire, nous pourrions potentiellement guérir le cancer. »
Wagner prévoit d’explorer si cette approche peut être appliquée à d’autres cancers froids. Son équipe a récemment reçu un financement pilote pour tester la technologie dans le cancer du pancréas, un autre type de tumeur qui répond souvent mal à l’immunothérapie.
Cette recherche a été financée par le National Cancer Institute aux National Institutes of Health.
