Le gène APOE révèle de nouveaux facteurs génétiques impliqués dans la maladie d’Alzheimer
Le gène APOE est reconnu depuis plus de 30 ans comme le principal facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer. Une vaste méta-analyse, impliquant plus de 150 chercheurs internationaux, dont des équipes de Lille, a récemment été publiée dans la revue Nature Genetics. Cette étude met en lumière de nouveaux facteurs génétiques associés à la maladie, dont l’influence varie selon les différents allèles du gène APOE.
Un gène central, mais encore mal compris
Le gène APOE se présente sous trois formes principales, appelées allèles :
- L’allèle ε2, qui semble offrir une protection contre la maladie d’Alzheimer.
- L’allèle ε3, le plus fréquent au sein de la population.
- L’allèle ε4, qui est associé à un risque accru de développer la maladie.
Les mécanismes précis par lesquels ces allèles influencent le risque de maladie demeurent partiellement obscurs. Des essais cliniques récents ont également révélé que les traitements anti-amyloïdes sont moins efficaces chez les porteurs de l’allèle ε4, ce qui rend essentiel de comprendre les mécanismes spécifiques à chaque profil APOE pour concevoir des thérapies ciblées.
Une étude d’une ampleur inédite
L’équipe dirigée par le Dr Jean-Charles Lambert, au sein de l’unité Rid-Age à Lille, a analysé les données génétiques de plus de 650 000 personnes, tant malades que témoins, issues de plusieurs cohortes mondiales. En stratifiant les participants selon leur profil APOE (ε2, ε3 ou ε4), les chercheurs ont pu identifier des facteurs génétiques ayant des effets distincts selon l’allèle porté.
Des gènes qui n’apparaissent que dans certains profils
Les chercheurs ont identifié 25 régions du génome, appelées loci, associées à la maladie d’Alzheimer chez les porteurs des allèles ε3 et/ou ε4. En revanche, aucun signal significatif n’a été détecté chez les porteurs de l’allèle ε2, probablement en raison de leur nombre limité dans l’étude. Parmi les 25 régions, six sont totalement inédites, n’ayant pas été détectées dans des analyses précédentes.
DDHD1, une piste prometteuse
Un gène, DDHD1, a particulièrement retenu l’attention des chercheurs. Il est impliqué dans le métabolisme des lipides et des phospholipides, essentiels aux membranes cellulaires, y compris celles des neurones. Un variant génétique dans la région de DDHD1 a été associé à une diminution du risque de développer la maladie d’Alzheimer spécifiquement chez les porteurs de l’allèle ε4.
Ce que cela change concrètement
Cette étude souligne que les facteurs génétiques liés à la maladie d’Alzheimer n’ont pas tous le même rôle selon les individus. Le profil APOE peut modifier l’effet d’autres facteurs génétiques sur le risque de développer la maladie. Cela ouvre la voie à une approche plus personnalisée dans la recherche de traitements et la conception d’essais cliniques, en tenant compte du profil génétique des patients.
Pour en savoir plus : Nature Genetics.
Source : Institut Pasteur de Lille.
