Une nouvelle thérapie contre l’autisme montre des bénéfices surprenants chez des souris adultes
Des chercheurs ont découvert une potentielle nouvelle méthode de traitement du trouble du spectre autistique (TSA) en restaurant la fonction d’un récepteur cérébral important. L’étude, dirigée par le directeur Eunjoon Kim du Centre IBS pour les dysfonctionnements synaptiques du cerveau, s’est concentrée sur un transporteur de glycine connu sous le nom de Slc6a20a/SLC6A20.
L’équipe a constaté que la réduction de l’activité de ce transporteur pourrait aider à restaurer la fonction des récepteurs NMDA (NMDAR). Ces récepteurs jouent un rôle majeur dans la communication entre les cellules cérébrales et sont essentiels pour l’apprentissage, la mémoire et d’autres processus cognitifs.
Un moyen plus ciblé de restaurer la signalisation cérébrale
Une activité réduite des NMDAR a été liée à plusieurs conditions neurologiques et psychiatriques, y compris le TSA, la schizophrénie, les déficiences intellectuelles et l’encéphalite NMDAR. Les scientifiques ont passé des décennies à rechercher des moyens d’améliorer la fonction des NMDAR, mais les études cliniques ont donné des résultats incohérents. Ces revers ont accru l’intérêt pour des traitements pouvant agir de manière plus précise.
Pour qu’un récepteur NMDA soit pleinement actif, il a besoin à la fois de glutamate et de glycine. Les stratégies de traitement antérieures ont tenté d’augmenter les niveaux de glycine en bloquant GlyT1, un autre transporteur régulant la glycine. Cependant, cette approche a posé des problèmes car GlyT1 est présent dans des parties du tronc cérébral qui contrôlent la respiration et le mouvement, ce qui a conduit à des bénéfices limités et à des effets secondaires indésirables.
Les chercheurs ont choisi un autre cible. Slc6a20a se trouve principalement dans des régions cérébrales impliquées dans la cognition, y compris le cortex et l’hippocampe. Sa localisation plus restreinte pourrait permettre d’améliorer l’activité des NMDAR tout en réduisant les effets sur d’autres fonctions cérébrales essentielles.
Le traitement améliore la fonction cérébrale et le comportement
L’équipe a utilisé des oligonucleotides antisens (ASOs) pour réduire l’expression de Slc6a20a. Ils ont testé le traitement sur des modèles murins présentant des mutations dans SHANK2 et SHANK3, deux gènes majeurs liés au risque d’autisme, également associés au syndrome de Phelan-McDermid et à d’autres troubles neurodéveloppementaux.
Le traitement avec l’ASO de Slc6a20a a restauré l’activité des NMDAR dans plusieurs modèles murins liés à l’autisme. Il a également amélioré les difficultés liées à l’interaction sociale, à la communication sociale et aux comportements répétitifs. Notamment, les bénéfices se sont manifestés chez des souris adultes, suggérant que la dysfonction des NMDAR pourrait être traitable même après les étapes majeures du développement cérébral.
Les chercheurs ont ensuite examiné comment le traitement a produit ces effets. Grâce à des analyses phospho-protéomiques à grande échelle, ils ont constaté que la thérapie entraînait relativement peu de changements dans les quantités totales de protéines. Au lieu de cela, le traitement a corrigé des modèles de phosphorylation anormaux dans les protéines qui régulent la signalisation synaptique et les récepteurs NMDA.
Résultats similaires dans des organoïdes cérébraux humains
Pour explorer si la stratégie pourrait éventuellement avoir une pertinence pour les humains, les chercheurs l’ont testée dans des modèles cérébraux humains. En utilisant l’édition génétique CRISPR, ils ont créé des organoïdes corticaux humains avec des mutations dans SHANK2 ou SHANK3. Comme les modèles murins, ces organoïdes ont montré une activité réduite des NMDAR. Un ASO conçu pour cibler le gène humain SLC6A20 a restauré la fonction des NMDAR à des niveaux proches de la normale.
« Contrairement aux stratégies de réexpression génique, l’inhibition de SLC6A20 fonctionne en modulant les voies de signalisation endogènes et peut offrir une voie thérapeutique plus pratique », a déclaré le directeur Eunjoon Kim. « Le fait que l’effet ait été reproduit non seulement chez les souris mais aussi dans des organoïdes corticaux humains suggère que cette approche pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour les troubles neurodéveloppementaux caractérisés par une hypofonction des récepteurs NMDA. »
Des effets durables pendant au moins huit semaines
Les chercheurs ont également rapporté qu’une administration de l’ASO est restée efficace pendant au moins huit semaines, sans effets indésirables détectables chez les souris traitées pendant cette période. Bien que l’étude se soit centrée sur le trouble du spectre autistique, l’approche pourrait avoir des applications plus larges, car une activité réduite des NMDAR est également associée à la schizophrénie et à certaines formes de déficience intellectuelle.
Les résultats identifient SLC6A20 comme une cible prometteuse pour restaurer la fonction des NMDAR et offrent une base possible pour développer des traitements pour un groupe plus large de troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques impliquant une hypofonction des NMDAR.
Source : IBS Center for Synaptic Brain Dysfunctions
